益母草注射液防治产后出血的应用共识（2017）︱ACOG最新产后出血指南 子宫颈癌腹主动脉旁延伸野放疗的研究进展-王忠漳子宫颈癌腹主动脉旁延伸野放?

益母草注射液防治产后出血的应用共识（2017）︱ACOG最新产后出血指南 子宫颈癌腹主动脉旁延伸野放疗的研究进展-王忠漳
子宫颈癌腹主动脉旁延伸野放疗的研究进展
黄蕾 黄枝炯 高琨
子宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一,而淋巴结转移是其最主要的转移方式。尽管淋巴结转移不参与临床分期，但当患者伴有淋巴结转移时往往提示预后不良。放疗作为子宫颈癌的主要治疗方法之一，适用于所有期别，尤其
是局部晚期患者。子宫颈癌延伸野放疗（extended-fieldradiation therapy，EFRT）又称扩大野放疗，是指照射野上界在腹主动脉分叉以上的放疗，主要用于腹主动脉旁淋巴结（para-aortic lymph node，PALN）或高位髂总淋巴结有转移的患者，旨在控制或杀灭PALN引流区的转移病灶，减少区域复发及远处转移，提高肿瘤局部控制率，延长总生存时间。本文就EFRT在子宫颈癌中的应用进行综述，为临床工作及相关研究提供参考。
一、子宫颈癌PALN转移情况及手术判别淋巴结转移的利弊
研究显示，10%～25%的子宫颈癌患者存在PALN转移[1]，且临床分期越晚，PALN转移率越高，Ⅰb2、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳa期发生的转移率分别为11%、13%、16%、29%和36%[2]。当前，术后病理检查仍是诊断淋巴结转移的“金标准”，然而影像学检查的作用不可低估。临床上通常以淋巴结短径>1 cm
作为CT或MRI判定盆腔淋巴结（pelvic lymph node，PLN）或PALN转移的标准，而正电子发射体层摄影术（PET）或PET-CT则综合考虑淋巴结大小和18氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）摄取情况（SUV值）[1]。文献报道，CT、MRI、PET-CT在判定晚期子宫颈癌淋巴结转移的敏感度分别15%～50%、25%～56%和36%～82%，特异度分别为85%～92%、86%～91%和50%～
95%[3]。综合考虑，目前PET-CT检查仍是术前或非手术患者判断淋巴结转移最准确的方法，因此，建议对局部晚期子宫颈癌患者在根治性放疗前行PET-CT检查以明确淋巴结转移状态。由于CT或MRI检查具有较高特异度，也可作为重要参考。手术判别淋巴结转移主要用于指导局部晚期子宫颈癌
患者放疗野上界的确定，然而因手术本身具有一定的并发症，且有可能影响后续放疗，故尚存在一定的争议。Choi等[4]研究发现，在PET-CT检查提示的PALN阴性的局部晚期子宫颈癌患者中，判别淋巴结转移手术指导下的根治性放疗患者的3年总生存率（overall survival，OS）和3年无瘤生存率
（disease-free survival，DFS）均显著高于直接行根治性放疗患者，而两者的淋巴系统并发症（包括术后乳糜瘘、淋巴囊肿、下肢淋巴回流障碍引起的双下肢水肿等并发症）的发生率无显著差异[5]。然而，判别淋巴结转移手术虽然可以发现8%影像学检查阴性的患者存在PALN转移，但对影像学检查PALN阳性的子宫颈癌患者并无优势；相反，判别淋巴结转移手术指导下的放疗患者的2年OS比直接放疗更低[6]。Kim等[7]对局部晚期子宫颈癌治疗后下肢水肿患者的研究发现，判别淋巴结转移手术后的放疗患者下肢水肿的发生
率增加，且水肿相关症状明显，患者生命质量下降。虽然腹腔镜下的判别淋巴结转移手术的并发症发生率有所降低，但延迟了患者开始放疗的时间，增加了术后放疗的不良反应和治疗费用，影响了放疗效果[8]。上述研究提示，判别淋巴结转移手术对局部晚期子宫颈癌根治性放疗患者的价值仍不确切，有待进一步的大样本量、多中心的随机对照试验证实。
二、EFRT在子宫颈癌放疗中的应用
1. 子宫颈癌术后EFRT：根据最新美国国立综合癌症网络（NCCN）中的子宫颈癌临床实践指南：术后病理检查提示髂总淋巴结和（或）PALN 阳性而无远处转移的患者需行EFRT（盆腔+PALN区放疗）+含顺铂的同步化疗±近距离放疗。手术的目的之一是切除可能有转移的区域淋巴结，并根据术后淋巴结转移状态精确指导后续放疗照射野的制定，减少不必要的照射或遗漏。理论上，对PALN阳性的子宫颈癌患者术后辅以EFRT的疗效应优于根治性EFRT，但有研究发现其2年OS仅为40%，而单纯影像学检查指导下的EFRT则可达58%[6]。在多项对于PALN阳性患者的术后EFRT的研究中，放疗野上界在第1腰椎（L1）上缘至第10胸椎（T10）之间，PALN区给量45.0～50.4 Gy，部分局部加量至59.4 Gy或同步化疗，患者的5 年OS 为16.0% ～54.1% ，但局部控制率可高达82.8%～93.0%，严重（指3级及以上）急性血液系统和非血液系统不良反应的发生率分别为25.0%～40.0%、5.7%～6.8%，严重晚期不良反应的发生率为27.7%～31.8%[9-11]。研究同时认为，EFRT同步化疗和（或）应用适形放疗技术局部加量放疗的疗效更好，但接受EFRT+同步化疗的患者急性放疗反应的发生率显著增加[10-11]。虽然部分研究认为，对PALN阳性的子宫颈癌患者术后辅以EFRT±同步化疗，可获得良好的局部控制率及总生存时间，但并未显示出比非手术的根治性EFRT+同步化疗有明显优势。基于手术风险及其有可能对后续放疗产生的不良影响，对影像学检查已高度怀疑有PALN转移的患者进行手术治疗应谨慎。
2. 子宫颈癌根治性EFRT：由于对有明显PALN转移征象的子宫颈癌患者进行放疗前的判别淋巴结转移手术具有一定的弊端，且增加患者的经济负担，所以，临床上对影像学检查提示PALN或高位髂总淋巴结转移的患者通常直接
采取根治性EFRT。早期研究[美国妇科肿瘤学组（GOG）125号研究]报道了86例PALN阳性的子宫颈癌患者的治疗情况，研究使用常规放疗技术的EFRT+同步化疗，其中PALN区剂量为45.0 Gy，治疗后74.4%的患者完全缓解（completeresponse，CR），3年OS为39%，3～4级急性胃肠道和血液系
统不良反应的发生率分别为18.6%、15.1%，4例患者发生了需手术干预的晚期不良反应[12]。近年来，在使用常规放疗技术的EFRT±同步化疗治疗有PALN转移的子宫颈癌患者的研究中，PALN区的中位放疗剂量为44.2～50.4 Gy，5年OS为26.0%～62.6%，严重急性血液系统和非血液系统不良反应的发生率分别为7.5%～42.2%和7.5%～37.5%，严重晚期放疗反应的发生率为0～12.2%[13-15]。EFRT+同步化疗在生存时间方面可能优于单纯EFRT，但急性不良反应增加，故仍需要深入研究。由于小肠、脊髓、肾脏、骨髓等危及器官的存在，使得常规放疗技术的EFRT的PALN区剂量受到限制，从而影响疗效和（或）增加严重放疗反应。目前，广泛应用于放疗领域的调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）具有适形度高、剂量分布均匀的优点，可以对局部病变实施同步加量放疗。Chung等[16]报道了PET-CT引导下的延伸野IMRT（EF-IMRT）+同步化疗+腔内放疗治疗有广泛淋巴结转移的晚期子宫颈癌，转移的PLN和PALN加量至59.4～64.8 Gy，合并锁骨上或纵隔淋巴结转移者，另外给予59.4～61.2 Gy放疗，治疗后患者5年OS在PLN阳性、PALN或锁骨上淋巴结阳性的患者中分别为78.5%和41.8%～50.0%，3～4级膀胱、肠道晚期放疗反应的发生率分别为4.2%和9.7%，且放
疗照射野内复发率低。与之相似，柯桂好等[17]的研究显示，外照射使用50.4 Gy剂量的EF-IMRT+腔内放疗联合化疗治疗有PALN转移的子宫颈癌患者，其中转移淋巴结或宫旁加量6～8 Gy，患者的3年OS、3年DFS分别为61.2%、46.2%，严重晚期放疗反应的发生率7%。EF-IMRT可以在不明显增加严重晚期放疗反应的前提下，增加了转移淋巴结区的放疗剂量，可以减少放射野内的复发。此外，在有关子宫颈癌EF-IMRT+同步化疗+腔内放疗的研究中，对转移的PALN加量至60.0Gy左右（55.0～61.6Gy），可使患者获得81.3%～95.8%的CR率，2年OS、2年DFS分别为61.8%～85.4%、46.2%～64.3%，发生严重急性血液系统、胃肠道和泌尿系统放疗反应的发生率分别为20.0%～80.0%、4.2%～9.0%和0～3.7%，严重晚期放疗反应的发生率为2.5%～6.7%[18-20]。Liu等[19]发现，对肿大的PLN及PALN采用EF-IMRT同步加量，在不超过60.0 Gy放射剂量时，不增加患者急性和晚期胃肠道放疗反应。总之，子宫颈癌根治性EFRT，尤其是EF-IMRT+同步化疗，患者可获得较高的局部控制率和总生存时间，严重放化疗副反应在可接受范围，是可行的治疗方案。
3. 子宫颈癌预防性EFRT的探索：在临床实践中，常常发现局部晚期子宫颈癌患者在盆腔放疗后发生盆腔外转移。据文献报道，子宫颈癌患者鳞状细胞癌抗原（SCC-Ag）>40 μg/L、宫旁浸润评分为4～6分、PLN阳性是影响盆腔放疗后PALN复发转移的独立危险因素[21]，而肿瘤组织中碳酸酐9（carbonic anhydrase Ⅸ，CA9）的表达与PALN转移呈正相关[22]。在判别淋巴结转移手术时发现的PLN阳性的局部晚期子宫颈癌患者中，12%～22%存在PALN 隐匿性转移[1]。由于子宫颈癌PALN隐匿性转移具有影像学甚至常规病理检查难以发现的特点，导致了该类患者治疗上的遗漏。预防性EFRT是针对存在盆腔外转移高危因素或PALN隐匿性转移的患者而提出的积极的治疗方案，由于不同文献报道的疗效及不良反应各异，目前尚存争议。早期文献报道在Ⅰb2、Ⅱa2及Ⅱb期子宫颈癌患者中，EFRT的10年OS比单纯盆腔放疗增加10%，严重不良反应有所增加，但两组比较无显著差异（P=0.06）[23]。Asiri等[24]对Ⅱb～Ⅳa期影像学检查提示PALN阴性的子宫颈癌患者行预防性EFRT同步化疗，患者5年的PALN控制率、无远处转移率、DFS及OS均高于盆腔放疗+同步化疗患者，而两组患者的急性和晚期放疗反应发生率相似。然而，放疗协作组（RTOG90-01）研究结果显示，对于Ⅱb～Ⅳa 期或合并高危因素（肿瘤直径≥5 cm或PLN阳性）的Ⅰb、Ⅱa期子宫颈癌，盆腔放疗+同步化疗优于单纯EFRT，可以减少51%的复发风险，尤其在Ⅰb～Ⅱb期患者中差异更明显，而严重晚期放疗反应的发生率相似[25]。Park等[26]也发现，预防性EFRT不能提高PLAN阴性的Ⅰb2～Ⅲb期子宫颈癌患者的2年及5年OS。
同样，PALN预防性照射虽然可显著减少CA9和PLN均阳性的局部晚期子宫颈癌患者的PALN复发率，但5年OS并未显著提高[27]。由于目前预防性EFRT的价值尚不十分明确，故不建议对那些可能存在PALN复发高危因素的患者常规行预防性EFRT，尤其当患者接受同步放化疗时，但可根据个人经验开展小规模的前瞻性研究。随着放疗技术的提高，放疗相关副反应的发生率不断下降，这为预防性EFRT的相关研究提供了有利条件。有研究采用EF-IMRT或延伸野碳离子+放疗同步化疗对PLN阳性的局部晚期子宫颈癌患者的PALN区给予约40.0 Gy的预防性照射，2～3年的OS为73.1%～87.0%，3级及以上急性和晚期放疗反应的发生率分别为7.7%～62.5%、0～6.3%，延伸野碳离子放疗+同步化疗后的不良反应发生率更低[28-29]。预防性EFRT作为一种预防性手段，如何确定恰当的放疗野上界是个值得思考的问题。有研究使用半延伸野放疗（放疗野上界位于L2下缘）治疗有PLN转移的子宫颈癌患者，获得82%的5年OS，而严重的急性或晚期放疗反应发生率较低[30]。基于IMRT的半延伸野放疗可能成为合并有盆腔外转移高危因素的子宫颈癌患者的预防性治疗策略，但相关研究有限，其在疗效、不良反应以及对患者的选择等方
面仍需更深入探讨。
三、转移淋巴结大小与控制放疗剂量的关系
在子宫颈癌放疗中，有研究发现转移淋巴结大小与预后相关[31]。Jang等[32]报道，对转移的PALN使用44.2 Gy的中位放疗剂量+同步化疗，PALN长径≥15 mm患者的3年无进展生存率仅为19.2%，考虑与放疗剂量不足有关。而使用IMRT技术对肿大的PALN加量至55.0 Gy以上+同步化疗可以获得较高的CR率[16-20]，但淋巴结大小与控制放疗剂量之间的量效关系尚未十分明确。Song等[31]将短径≥15 mm的PALN分为15～19 mm、20～29 mm、≥30 mm 3组，分别给予平均总量为57.0、58.1、61.0 Gy的加量照射，3组患者的5年
OS及DFS比较均无显著差异。Hata等[33]研究认为，50.4 Gy放疗量可以足够控制直径≤25 mm的肿大的PLAN，而更大的淋巴结则需要更高（大约55.8Gy）剂量的照射。
四、不同放疗技术在子宫颈癌EFRT中的比较
早期对子宫颈癌PALN区的照射以前后对穿野和四野盒式的常规放疗技术为主，近年来则更多使用IMRT加量照射。在剂量学参数上，与常规放疗技术相比，IMRT的适形度高，靶区剂量分布均匀，可以针对特定区域给予同步加量
照射，并对周围危及器官进行限量。陈真云等[34]研究发现，在相同处方剂量时，使用IMRT计划患者的脊髓、肾脏、小肠受照射剂量显著低于常规放疗计划患者相应器官的剂量；在实际治疗中，IMRT组的靶区（包括PALN）剂量明显高于常规放疗组的靶区剂量，治疗后CR及1、3、5年的OS均显著高于常规放疗组，而急性和晚期放疗反应的发生率显著低于常规放疗组。此外，1项前瞻性研究结果显示，使用IMRT技术可以对转移的PALN给予比常规的EFRT更高的照射剂量（IMRT：58.0~68.0 Gy；常规放疗：45.0~50.0 Gy），治疗后CR率及2、3年OS更高，而急性和晚期放疗反应的发生率更低[35]。综上所述，IMRT在子宫颈癌EFRT中无论是在局部淋巴结加量、靶区覆盖、危及器官保护方面，还是在治疗后CR、OS、急性或晚期放疗反应方面均优于常规放疗技术，值得推广应用。
五、小结及展望
PALN阳性的局部晚期子宫颈癌患者治疗后复发、转移率高，EFRT是1种确切有效的治疗方法，可以显著减少局部复发，但患者的放疗反应明显增加，且治疗后仍有较高的远处转移率，这是目前亟待解决的一大难题。发生远处转
移后的补救性治疗手段大部分仅能暂时延缓病情进展，并不能明显改善患者的预后。针对PALN转移的高危患者，尤其是PLN阳性的局部晚期子宫颈癌患者的预防性EF-IMRT+同步化疗是1个减少局部复发和远处转移的积极方案，但仍需深入研究。相信随着放疗技术的进步及方法的规范化，局部晚期子宫颈癌患者将得到更有效的治疗。
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（收稿日期：2017-01-11）
（本文编辑：姚红萍）
益母草注射液防治产后出血的应用共识（2017）
林其德，贺晶，刘兴会执笔
关键词：益母草注射液；产后出血；共识
Keywords：Motherwort injection；postpartum hemorrhage；consensus
中图分类号：R714.2 文献标志码：C
通讯作者:林其德，上海交通大学医学院附属仁济医院妇产
科，上海200011，电子信箱：linqidesh@126.com
产后出血发生率居高不下是我国孕产妇死亡的重要原因，子宫收缩乏力是造成产后出血的首要因素雷宇鸣，应用快速、安全、有效的子宫收缩剂仍是产科医生处理宫缩乏力的根本手段。目前临床应用的宫缩剂包括垂体后叶素类、前列腺素类和生物碱类，其中缩宫素最为常用，缩宫素虽起效快，但半衰期短、有受体饱和现象、对子宫下段平滑肌作用弱。而源于“经产良药”益母草（Leonurus ja?ponicas Houtt）的现代化纯中药制剂益母草注射（Motherwort injection）与缩宫素等缩宫剂具有协同互补作用［1-4］，可促进全子宫平滑肌收缩，无受体饱和现象；其缩宫作用的主要有效化学成分是益母草生物碱等。临床广泛应用于预防和治疗产后出血，其基础药理、临床有效性和安全性已被较多研究验证并在临床应用中得到广泛认可。虽临床已应用多年，但临床使用方法不甚规范。基于此，国内围产医学、临床药学、循证医学和各临床相关学科的专家共同起草和制定了《益母草注射液防治产后出血的应用共识》，以供医师、药师在临床工作中参考，进一步规范益母草注射液的临床应用，以期取得更理想的效果，使更多的患者受益。
1 药理作用
益母草注射液主要化学成分为水苏碱、葫芦巴碱、胆碱等［5］。药理研究表明其具明显缩宫止血作用，可兴奋离体和在体动物和人子宫平滑肌，引起全子宫持久兴奋，并具明显的量效关系。可兴奋正常和流产大鼠离体子宫，增加子宫收缩活力和收缩幅度（平均值、最小值、最大值）；兴奋人离体子宫，增加离体子宫收缩的张力、强度和幅度；明显促进在体豚鼠子宫收缩频率和幅度，增加收缩活动力，肌内注射170 μL/kg和肌内注射缩宫素0.83 U/kg作用强度相当。止血作用机制与促进子宫收缩止血及缩短内源性凝血时间而促进止血等有关［6-9］。同时，益母草注射液可促进新生血管生成，作用机制可能与上调血管生成关键基因TIE-
2、VEGF及VEGFR-3等有关。药代动力学结果显示：给药后0.5～1.5 h血药浓度达峰值，半衰期约6h［消除半衰期（t1/2β）为（6.32±1.35）h］，少量药物原形随尿排出。
2 临床应用
2.1 适应证用于预防和治疗子宫收缩乏力所致的产后出血，包括晚期产后出血；用于流产后减少子宫出血；用于修复流产后子宫内膜损伤送子丫头。
2.2 阴道分娩由上海交通大学医学院附属仁济医院牵头的一项多中心、随机、单盲、阳性药物对照研究显示，448例阴道分娩患者随机分为3组，在胎儿娩出第一把血管钳钳夹脐带后，益母草注射液组子宫底肌壁注射2 mL，此后肌内注射1次/12 h，1mL/次，共3次；缩宫素组子宫底肌壁注射10 U，此后肌内注射10 U/12 h，共3次；益母草注射液联合缩宫素组，子宫底肌壁注射益母草注射液2 mL及缩宫素10 U，此后益母草注射液肌内注射1 次/12 h，1 mL/次，共3次。3组产后6 h、24 h及48 h时段产后出血量无明显差异。同时各组没有不良反应发生［10］。由福建医科大学等单位开展的Meta 分析显
示，在阴道分娩产后2 h及24 h出血量方面，益母草注射液联用缩宫素的出血量均明显少于单用缩宫素；在产后出血发生率方面，益母草注射液联用
缩宫素的产后出血发生率明显低于单用缩宫素［RR=0.30，95%CI（0.19，0.47），P<0.00001］。同时，两组的不良反应发生率无明显差异［RR=0.63，95%CI（0.37，1.05），P=0.08］［11］。建议：阴道分娩胎儿娩出之后，在使用缩宫素10 U同时臀部肌内注射或子宫局部注射益母草注射液2 mL；产后益母草注射液1～2 mL肌内注射，1次/12 h，持续至出院2～3 d。
2.3 剖宫产由上海交通大学医学院附属仁济医院牵头的一项多中心、随机、单盲、阳性药物对照研究显示，针对剖宫产患者，益母草注射液联用缩宫素组于胎儿娩出后子宫肌壁注射益母草注射液2 mL及缩宫素10 U，术后2 h开始，益母草注射液臀部肌内注射，1 mL/12 h，共3次；缩宫素组于胎儿娩出后子宫肌壁注射10 U，同时静脉滴注缩宫素10 U，术后2 h开始臀部肌内注射，10 U/12 h，共3次。益母草注射液联用缩宫素组的产时出血量、产后24 h 的出血量、产后出血发生率（11.1%vs.18.8%）均明显低于单用缩宫素组［12］。由四川大学华西第二医院牵头开展的一项多中心、随机、阳性药物对照研究显示，于剖宫产术中胎儿娩出后，立即子宫壁注射益母草注射液1 mL，术后4 h肌内注射益母草注射液1 mL/次，1次/12 h，共9次。益母草注射液可明显减少剖宫产患者出血量，降低产后出血发生率，且未见不良反应发生［13］。同时，由哈尔滨医科大学附属第二医院开展的随机对照研究亦显示益母草注射液联用缩宫素的剖宫产产后2 h及产后24 h的出血量均明显低于单用缩宫素［14］。此外，还可用于预防和治疗瘢痕子宫所致的产后出血［15-18］。由福建医科大学等单位开展的另一项Meta分析显示，针对剖宫产患者，在术中出血量方面，益母草注射液联用缩宫素明显少于单用缩宫素［均数差（MD）=－44.96，95%CI（－64.15，－25.76），P＜0.00001］；在术后2 h出血量方面，益母草注射液联用缩宫素明显少于单用缩宫素［MD=－38.25，
95%CI（－51.59，－24.90），P＜0.00001］；在术后24 h出血量方面，益母草注射液联用缩宫素明显少于单用缩宫素［MD=－49.26，95%CI（－65.66，－32.85），P＜0.00001］；在产后出血发生率方面，益母草注射液联用缩宫素明显低于单用缩宫素［OR=0.33，95%CI（0.25，0.43），P＜0.00001］。同时，两组的不良反应发生率无明显差异［OR=0.78，95%CI
（0.41，1.47），P=0.44］［19］。建议：剖宫产术中胎儿娩出、血管钳钳夹脐带后使用缩宫素10～20 U，同时立即给予子宫壁或子宫切口上缘注射益母草注射液2 mL。有前置胎盘、瘢痕子宫等高危因素者，可联合静脉滴注缩宫素。术后2 h 给予益母草注射液肌内注射2 mL。以后益母草注射液1～2 mL肌内注射，1次/12 h，持续3～5 d。
2.4 产后子宫复旧不全及晚期产后出血在北京市海淀区妇幼保健院开展的804例随机对照研究中，804例剖宫产患者被随机分为两组，益母草注射液组肌内注射2 mL/次，缩宫素组肌内注射10U/次，均为1次/12 h，术后开始用药，连用3 d。益母草注射液组的5 d平均每天宫底下降高度优于缩宫素组；益母草注射液组术后5 d的子宫三径线之和明显小于缩宫素组；产后连续观察42 d，益母草注射液组的宫腔积液发生率明显低于缩宫素组（2.5% vs. 8.7%）；益母草注射液组的产后恶露持续时间＜15 d 的发生率明显大于缩宫素组（78.6%vs. 69.7%）［20］。另一项由广东省妇幼保健院开展的随机对照研究显示，于剖宫产术中胎儿娩出后子宫肌壁注射益母草注射液2 mL，术后2 h臀部肌内注射益母草注射液1 mL，此后肌内注射1次/12 h，1 mL/次，共3次，可促进宫底高度的下降［21］。由四川大学华西医院中国循证医学中心等单位开展的一项Meta分析显示，针对剖宫产及阴道分娩产妇，益母草注射液联用缩宫素在产后第1天［MD=0.60，95%CI（0.33，0.87），P＜0.0001］、第3天［MD=1.81，95%CI（1.30，2.33），P＜0.00001］、第
5天［MD=1.57，95%CI（1.05，2.10），P＜0.00001］的子宫下降高度均明显大于单用缩宫素；益母草注射液联用缩宫素的恶露持续时间明显短于单用缩宫素组［MD=－7.11，95%CI（－8.84，－5.38），P＜0.00001］。同时，两组不良反应发生率无明显差异［OR=0.87，95%CI（0.64，1.19），P=0.38］［22］。建议：主要针对晚期子宫收缩乏力所致产后出血的治疗，尤其适用于新生内膜修复期间，胎盘附着面因复旧不良出现血栓脱落所致晚期产后出血。建议联合其他缩宫药物使用益母草注射液1～2 mL肌内注射，1次/12 h，持续3～5 d。
2.5 临床应用安全性动物实验表明，益母草注射液小鼠单次尾静脉注射的半数致死量（LD50）为845.64 mg/kg。益母草注射液300 mg/kg腹腔注射大鼠连续90 d，益母草注射液120.50 mg/kg、60.25mg/kg静脉滴注Beagle犬连续180 d，均未见与药物相关的毒性反应，未见药品相关的肝肾毒性［23］。同时，动物实验显示本品无致突变性，益母草注射液Ames实验、小鼠骨髓微核实验和体外中国仓鼠肺成纤维（CHL）细胞染色体畸变实验结果均为阴
性。益母草注射液1971年上市，1977年收入中国药典。上市近50年，国家不良反应监测中心和各使用单位均未曾报道有与益母草注射液直接相关的严重不良反应及肝肾毒性报告。经全国42个研究中心参与的益母草注射液上万例安全性监测结果表明，益母草注射液的不良反应发生率为7.9/万；按国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐不良反应发生率级别判断，益母草注射液不良反应的发生率属罕见范畴，安全性高。益母草注射液可能不良反应有发热、恶心、皮疹、皮肤变色瘙痒、眼睑水肿、寒战、腹胀腹痛、心悸、心率加快等。临床使用过程中应注意观察，如发生上述症状建议评估患者状况后：（1）停用。（2）继续使用并配合对症治疗。同时为慎重用药，在临床长期大量使用益母草注射液时，建议对肝、肾功能进行监测，既往有药物过敏史者应慎用。
2.6 特殊人群用药妊娠期和胎儿娩出前禁用，儿童禁用。
2.7 临床应用经济性全国26家医院参与的益母草注射液药物经济学研究结果表明，无论自然分娩还是剖宫产，益母草注射液联合缩宫素使用相比于缩宫素单独使用具有成本效益优势。与单独使用缩宫素相比，益母草注射液联合缩宫素使用，不但减少缩宫素的使用次数和使用剂量，而且同时在降低产后出血率、促进子宫复旧等方面更有优势。
2.8 临床其他应用益母草注射液临床还可用于微创手术出血［24］、子宫肌瘤核除术［25］、上环、取环、月经过多等。益母草注射液具缩宫、止血、调经等作用，可直接作用于子宫平滑肌，可引起包括子宫下段的全子宫收缩，无受体饱和现象，量效关系明显；可通过缩短内源性凝血时间及促进子宫收缩发挥止血作用。约2 min起效［9］，作用持久。临床应用于预防和治疗子宫收缩乏力所致的产后出血，减少各种流产后出血，修复产后和流产后子宫内膜损伤等，不良反应罕见，安全、有效。
参与撰写专家：贺晶（浙江大学医学院附属妇产科医院）；刘兴会（四川大学华西第二医院）；林其德（上海交通大学医学院附属仁济医院）；
杨慧霞（北京大学第一医院）；段涛（同济大学附属第一妇婴保健院）；李幼平（四川大学华西医院中国循证医学中心）；彭成（成都中医药大学）；王忠（中国中医科学院中医临床基础医学研究所）；刘彩霞（中国医科大学附属盛京医院）；陈敦金（广州医科大学第三附属医院）；古航（第二军医大学长海医院）；林建华（上海交通大学医学院附属仁济医院）；马玉燕（山东大学齐鲁医院）；漆洪波（重庆医科大学附属第一医院）；崔世红（郑州大学第三附属医院）；滕红（吉林大学第二医院）；范玲（首
都医科大学附属北京妇产医院）；马润玫（昆明医科大学第一附属医院）；辛虹（河北医科大学第二医院）；张建平（中山大学附属孙逸仙纪念医院）；孙丽洲（南京医科大学第一附属医院）；冯玲（华中科技大学同济医学院附属同济医院）；孙晓彤（甘肃省人民医院）、陈璐（浙江大学医学院附属妇产科医院）
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（2017-07-20收稿）
译者：
刘 睿（西安交通大学第一附属医院）
莫金桦（广州医科大学第三附属医院）

摘要：产后出血是指胎儿娩出后24小时内累积出血量达到或超过1000mL或出血伴血容量减少的症状或体征，一直是导致全球范围内孕产妇死亡的主要原因。继发于产后出血常见的严重并发症包括成人呼吸窘迫综合征、休克、弥散性血管内凝血障碍（DIC）、急性肾衰竭、生育力丧失和垂体坏死（希罕氏综合征）。
在美国，因出血导致的输血常导致与DIC相关的严重的孕产妇病死率升高。在美国，1994年到2006年期间产后出血发病率增加了26%，主要与产后宫缩乏力发生率增加有关。相反，在2009年，孕产妇产后出血发生率仅为10%，分析原因可知，主要与血制品输注量的增加和围产期子宫切除率增加有关。
2017年10月，美国妇产科医师学会(ACOG)发布了产后出血管理指南，本文目的主要是为通过产后出血的危险因素、评估、预防和管理对其进行讨论。另外，该文希望妇产科医生和其他医护人员能积极的参与到产后出血的管理和规范化诊治当中，并发挥其应有的关键作用。

指南核心观点快速浏览
以下建议基于高质量和共识的科学证据（A级证据）
产后应立即常规使用缩宫素
宫缩乏力所致产后出血的一线治疗方案为应用缩宫素。当选择无明显禁忌证的其他特殊药物，医护人员应权衡利弊，目前治疗宫缩乏力所致的产后出血，尚未见到比缩宫素更有效的药物。
以下建议基于存在局限性或未达到共识的科学证据（B级证据）
当缩宫素不能有效控制产后出血时，应迅速采取其他干预措施，如宫腔填塞或手术止血
产后出血采用缩宫素治疗无效后可考虑采用氨甲环酸止血
应确保有多学科协作应急团队共同管理产后出血
以下建议基于专家共识和意见（C级证据）
产后出血应多学科、多方面进行治疗，包括维持血流动力学的稳定，同时查明出血原因并对因处理
通常来讲，产后出血的治疗应尽可能首选创伤较小的治疗措施，一旦治疗失败，为保证患者的生命安全可选择有创的治疗手段，诸如子宫切除术等
若需要大量输血，应按比例使用悬浮红细胞、新鲜冰冻血浆和血小板
医院应急管理系统应考虑涉及到以下四种关键措施：1）时刻准备应对产后出血的患者；2）对所有患者做好产后出血的诊断和预防措施；3）多学科合作共同应对产后大量出血；4）通过报告和系统学习提高对产后出血的应对能力。
指南全文
背景
美国妇产科学会对产后出血最新的定义为胎儿娩出后24小时内（包括产时）累积出血量达到或超过1000mL或出血伴血容量减少的症状或体征，新版指南对产后出血的定义不受分娩方式的制约。传统定义中对产后出血的定义为产后24小时内经阴道分娩者出血量达到或超过500mL或剖宫产分娩者出血量达到或超过1000mL，这也是新旧定义中变化比较大的一个地方。新的定义可能会减少被冠以“产后出血”之诊断的个体检出率。尽管新版指南中更新了对产后出血的定义，但这也并不意味着对于经阴道分娩出血量大于500mL者就可以弃之不理了，还是应考虑出血血量增多的原因并进行对因、对症处理。对产后出血量的估计不准确而导致产后出血率也低于实际。有限的产后出血评估方法已表明可以提高了估算的准确性。红细胞压积水平降低10%也可用于产后出血的诊断；但血红蛋白水平和红细胞压积都不能反映出目前患者的血循环状态。
在产后出血的女性中，早期识别产后出血的症状和体征是关键。因为部分女性在发生大量出血时才会出现心动过速、低血压等临床表现。因此，对于出现心动过速和低血压表现的患者，妇产科医生或其他医护人员应考虑到患者的实际失血量与预估出血量之间的差异。通常对于出现心动过速或低血压症状的产妇，其实际失血量可能已经达到总血容量的25%（大约或超过1500mL）。所以，对产后出血实际血量的极早期正确识别在改善产妇结局方面有着重要的实际意义。
不同的诊断
对于考虑产后出血的患者，妇产科医生或其他医护人员首当其冲需要考虑的是出血的来源（子宫，宫颈，阴道，尿道周围，阴蒂周围，会阴周围，肛门周围或直肠周围），这些都可以通过详细的体格检查后迅速判断。当确定出血的解剖部位后，下一步要做的就是鉴别引起出血的原因，因为不同病因引起的产后出血，治疗方案存在着不同的差异。产后出血通常分为早期和晚期产后出血。早期产后出血发生在产后出血24小时内，晚期产后出血则发生在产后24小时至产后12周内。
常用的且有助于记忆的产后出血病因为“4 Ts”：（1）Tone（uterine atony 宫缩乏力）；（2）Tissus（胎盘组织滞留）；（3）Trauma（软产道损伤）；（4）Thrombin（凝血功能障碍）。据估计，异常的子宫收缩乏力常引起70%-80%的产后出血，通常也是发生产后出血时首要考虑的原因。对于子宫收缩乏力引起的产后出血，通常推荐使用子宫按摩、双手按压或促宫缩药物进行干预。母体创伤则是由软组织撕裂、血肿扩大或子宫破裂引起的。胎盘组织残留可以通过体格检查或床旁超声辅助诊断，通常采用手法移除或钳刮取出。对于凝血酶异常的患者应充分评估其凝血功能，葛洧吟 结合实验室检查结果输注相应的血或蛋白制品。根据诊断出的产后出血的不同病因进行个体化干预是改善预后的关键所在。
危险因素
因为产后出血不可预测，但较为常见，并且会导致严重的孕产妇并发症发生率和死亡率，所以所有的产科医护人员都应该时刻做好应对产后出血的准备。产程延长、绒毛膜羊膜炎等是目前比较明确的导致产后出血发生的危险因素。然而，仍有许多不伴有相关危险因素的女性亦会发生产后出血。
目前现存的产后出血危险因素评估工具被证实可以有效鉴别出60%-85%发生产后出血的患者。然而，一项采用该评估工具进行的回顾性队列研究发现，尽管该工具能识别出80%以上发生严重产后出血的患者，但仍有超过40%的未发生产后出血的患者亦被划分在了高危组，最终证实该工具的预测特异度在60%以下。另外，有接近1%的低危组产妇最后发生了严重的产后出血，这也表明该工具预测产后出血的临床价值方面仍存在一定的局限性。这项研究提醒医护人员应严密监测所有的患者，即使那些最初被划分在产后出血低危组的患者。
预防
诸多组织机构推荐通过积极的管理第三产程来减少产后出血的发生率。管理要点主要包括以下三个方面：缩宫素的使用、子宫按摩和脐带牵拉。预防性静滴或肌注缩宫素（10IU）一直是效果最好、副反应较少的促宫缩药物。缩宫素联合甲基麦角新碱或缩宫素联合米索前列醇并不会增加药物效果。有关缩宫素的使用时机：是在延迟脐带结扎后或是在胎儿前肩娩出后或胎盘娩出后使用尚无足够的研究支持，也无缩宫素使用时机与产后出血危险因素关联的研究。特别提出的是，并未发现延迟脐带结扎后使用缩宫素会增加产后出血的发生风险。世界卫生组织、美国妇产科学会等机构推荐对于促宫缩药物的使用最好在整个胎儿完全娩出后。
尽管缺乏大量设计精良的研究，一项小型研究的结果表明子宫按摩可以降低产后出血的发生率，且减少额外促宫缩药物的使用。另外，尚无研究发现早期脐带结扎或脐带牵拉会导致出血量的不同。Cochrane的系统评价未发现乳头刺激和母乳喂养在防治产后出血方面有所差异。
处理技巧
产后出血患者的处理技巧根据患者的自身情况和导致出血的原因而异。总的来讲，产后出血的管理应采用多学科、多方面综合管理的模式为主，包括维持患者血流动力学的同时鉴别导致出血的原因后对因处理。由宫缩乏力引起的产后出血的治疗包括促宫缩药物的使用、宫腔内压迫（宫内球囊）、外科手术控制出血（B-Lynch缝合）、盆腔动脉栓塞以及子宫切除。通常，最初应选用创伤最小的治疗方法，如果失败的话再使用有创治疗。
临床推荐和建议
在评估产后出现大量出血的妇女首先应该考虑什么？
当产妇出血量较多时（经阴道分娩出血量超过500mL或剖宫产分娩血量超过1000mL），应该对产妇的情况进行全面、详尽地评估。因为子宫收缩乏力是最常见的引起出血的原因，因此应该排空膀胱，进行盆腔双合诊的检查。通常在检查宫颈、阴道、外阴和会阴后可以查明或鉴别出血的原因。妇产科医生和其他产科相关医护人员应熟悉产后出血的诊断和处理流程，最好在产房和手术室张贴出血处理的操作流程。通常最常见的病因包括子宫收缩乏力、生殖道裂伤、胎盘组织残留，较少见的原因还包括胎盘早剥、凝血功能障碍、羊水栓塞、胎盘植入或子宫内翻。
子宫收缩乏力
因为子宫收缩乏力引起70%-80%的产后出血，所以其仍是导致产后出血的最常见病因，且其发生率呈现上升趋势。分娩时导致子宫收缩乏力的常见危险因素包括产程延长、引产、缩宫素使用时间过长、绒毛膜羊膜炎、多胎妊娠、羊水过多以及子宫肌瘤。
因为子宫收缩乏力是最常见的引起出血的原因，因此应该排空膀胱，进行盆腔双合诊的检查。如果发现特征性柔软的，收缩很差的（似沼泽样）子宫则提示子宫收缩乏力是致病因素。压迫和按摩子宫能减少出血，排除积血和血凝块，给其他措施的实施提供了时间。除了缩宫素以外，还有3%-25%的产妇会应用到二线促宫缩药物。常见的二线促宫缩药物有马来酸甲基麦角新碱或15-甲基前列腺素F2a以及米索前列醇。在2015年的一项系统评价的讨论中，尚未发现最有效的二线促宫缩药物。对于难治性的宫缩乏力性产后出血，可能要用到除药物治疗以外的二线治疗方案诸如用宫腔内球囊进行填塞止血或子宫捆绑。
产科创伤
生殖道撕裂伤是产科创伤中最常见的并发症。尽管此类撕裂伤多以静脉破裂出血居多，但仍可成为产后出血的病因。下生殖道的撕裂伤应该通过仔细的检查评估予以排除。正确的患者体位，充分的助手援助，良好的光线，恰当的器械和足够的麻醉是正确的识别和进行撕裂伤修补所必须的。满意的修补需要将患者移至设备良好的手术间。
生殖道血肿可能引起显著的失血。包块进一步扩大是需要切开和引流的指征。血肿腔内引流（经常在原位放置引流管）、缝合切口、阴道内压迫经常都能比较成功的控制出血。放射介入是另一个控制血肿的治疗方法。生殖道血肿可能在产后数小时内才被发现，经常不伴有阴道或会阴撕裂伤。主要症状是盆腔和阴道的压迫和疼痛。
当产妇生命体征不稳定但未见明显的出血时应警惕是否存在腹腔或腹膜后出血的可能。在这种情况下，应准备充分的复苏措施，积极完善影像学相关检查和外科手术干预或介入干预。
胎盘残留
在胎儿娩出后，应该对胎盘进行详细、全面的检查，应该考虑宫腔内是否有残余妊娠附属物的可能性。超声检查能够帮助诊断胎盘残留。当超声提示有正常的宫腔线时，就可以排除残留胎盘。尽管超声下残留胎盘图像的表现不一，但是一旦发现有实性回声存在就可确定。在宫腔操作进行之前，应该用超声对残留胎盘进行检查。胎盘的自然娩出、子宫结构完整和既往无子宫手术的病史，提示有发生胎盘异常的高风险，使胎盘残留的可能性更加减小。刮宫可以明确是否有副胎盘小叶或另外的胎盘组织存在。当确定有胎盘残留时，采用一个大而钝的刮匙或卵圆钳在超声的介导下用来去除残留组织会更加容易，同时能够避免子宫穿孔。
急性凝血功能障碍
急性凝血功能障碍可能会并发严重的产后出血，在此种情况下应考虑两种特殊的病因：胎盘早剥和羊水栓塞。胎盘早剥后内出血急剧增多，血液浸入子宫肌层，引起肌纤维分离、断裂甚至变性，发生子宫胎盘卒中（库弗莱尔子宫）使子宫收缩乏力，导致产后出血发生风险增加。子宫胎盘卒中后常会并发弥散性血管内凝血功能障碍（DIC）和低纤维蛋白原血症。胎盘早剥常表现为阴道出血、不规则的宫缩和持续性腹痛。较为典型的表现为高频、低振幅的子宫收缩。胎盘早剥的患者中，有17%需要大量输注血制品。
羊水栓塞是产科罕见的、不可预测、不可预防的灾难性并发症，以血流动力学障碍、呼吸窘迫、弥散性血管内凝血功能障碍“三连征”为主要表现。羊水栓塞患者由于伴有严重的凝血功能障碍，故多会继发严重的产后出血。产妇的凝血功能障碍和严重的产后出血应通过大量的血制品输注进行处理。
大量产后出血的正确医疗处理方法
在治疗产后出血时，应尽量使用创伤最小的方案以达到控制出血和止血的目的。治疗原则应依据具体的病因进行制定。尽管产后出血的病因诸如宫颈裂伤和胎盘植入等有特异性的治疗方法，但目前尚无循证医学的证据表明哪种方案最佳。目前有关产后出血管理中的随机对照研究较少，许多管理决策的制定多依据于观察性研究和临床经验而来。
药物使用
由宫缩乏力引起的产后出血应使用促宫缩药物作为一线治疗药物。
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在子宫收缩乏力所致产后出血的促宫缩药物治疗选择上，除促宫缩药物公认的禁忌证外，其药物的选择由健康管理者自行决定，因为到目前为止尚未有某种药物作用效果明显优于另一种的报道。若患者没有促宫缩药物禁忌症、没有明显的宫缩反应和持续性出血，应该尽快采用多种促宫缩药联合用药。当促宫缩药物不能充分控制产后出血时，表明应升级到其他干预措施（如填塞或外科技术）以及患者护理和支持强度升级。
氨甲环酸
氨甲环酸是一种可以静脉内或口服给予的抗纤维蛋白溶解剂。WOMAN试验是一项大型、随机、国际临床试验，它将静脉注射1g氨甲环酸与同等剂量安慰剂在产后出血治疗疗效上进行了比较。虽然氨甲环酸的使用并不能降低子宫切除术后或其他导致死亡原因的主要临床终点，但是由产科出血所致死亡的死亡率却明显降低（氨甲环酸和安慰剂分别为1.5%和1.9%，p<0.05）。在出生3小时内进行氨甲环酸治疗时，产科出血的死亡率为1.2％，而安慰剂为1.7％（P=0.008）。已经在许多小型研究中显示，预防性使用氨甲环酸可适度减少产科失血，并可作为产后出血治疗的一部分。另外，在手术中使用氨甲环酸其血栓形成风险与对照组没有差异，并且，女性在接受氨甲环酸治疗后血栓形成风险并没有升高，这在WAMAN临床试验中也得到证实。目前，数据不足以推测在研究背景之外使用氨甲环酸作为产后出血的预防措施的有效性。尽管WOMAN试验的普遍适用性和美国的疗效程度还不确定，但是考虑到其能有效降低产科出血死亡率的结果，故应在初始常规药物治疗失败时，考虑应用氨甲环酸。在分层分析研究中发现，早期使用氨甲环酸疗效优于延迟治疗，且主要是在分娩后3个小时内疗效最佳。所有建议，对于不熟悉氨甲环酸应用的临床医生，应在本院会诊或在本领域大出血治疗专家及特定管理指南指导下使用。
填充技术
当缩宫药和双手子宫按摩不能维持子宫收缩或者无法满意的控制子宫收缩乏力引起的产后出血时，使用压迫（包括手动压迫），子宫内填塞或加压缝合可有效减少继发性子宫搜索乏力的出血。虽然比较这些方法的证据不足或缺乏，但医疗机构在运用和培训这些方法很重要。例如，加州孕产妇质量保健协会提倡在缩宫药使用失败后使用子宫内球囊进行填塞。
使用子宫内球囊压塞的益处的证据有限。然而，在一项研究中，86％的有球囊压塞的妇女不需要进一步处理或手术。类似地，有研究显示，75％的患者在子宫内球囊填塞后不需要进一步治疗。在一些难治性病例中，可以联合使用子宫内填塞和子宫加压缝合（稍后描述）。
如果不能提供气囊填塞系统，可以使用纱填塞子宫。这需要使用海绵棒将纱布层层仔细从子宫角的一侧到另一侧，来回叠放，其末端通过宫颈内口放置入阴道。为了避免在移除时将纱布遗留子宫中，可以仔细计数并系在一起。类似地，还可以继续使用多根大Foley导尿管（在宫腔内填塞装置商业开发之前常见），但挑战在于同时放置多个导尿管和仔细计数。在压迫或子宫内填塞或两者措施都不能充分控制出血的情况下，可以计划采用子宫动脉栓塞（UAE）或子宫切除术。
子宫动脉栓塞
子宫动脉栓塞术的适应证通常是血液动力学稳定，具有持续性缓慢出血，并且在较小侵入性治疗（促宫缩药物，子宫按摩，子宫压迫和手动清除血凝块）失败情况下。当UAE成功时，它的优点是保留了女性的子宫，潜在地保留了未来的生育能力。出血血管的栓塞材料可以是可吸收的明胶海绵，线圈或微粒栓塞剂，且不影响X光对其透视鉴定。研究（n = 15）显示，UAE治疗产后出血成功率中位数为89％（58％-98％）。此外，最大的系列之一（114例UAE手术）报告，成功率大于80％，其中15％需要随后进行子宫切除术。根据小病例系列报告，严重并发症（子宫坏死，深静脉血栓形成或周围神经病变）的风险似乎很低（小于5％）。但有报道，在UAE之后不孕发病率高达43％。其他研究报告显示，在UAE术后妇女中，随后的妊娠并发症如早产（5%-15％）和胎儿生长受限（7％）似乎与普通产科人群相似。
外科治疗
血管结扎
当小侵入性处理如子宫收缩剂（伴或不伴填塞措施）或UAE后仍无法控制产后出血后，则有指征进行剖腹探查术。在阴道分娩的情况下，通常选择腹部垂直正中切口，其具有优化暴露并降低手术出血的风险。在剖腹产的情况下，可以使用现有的手术切口。有以下几种血管结扎技术可用于控制出血，但每种技术的证据都有限。血管结扎的主要目的是减小血液流向子宫的脉搏压力。一种常见的首选方法是双侧子宫动脉结扎（O'Leary缝法），该法实现了减少血液流向子宫的目标，并且具有快速而容易进行的优点。为了进一步减少流向子宫的血流，可以采用相同的缝法缝合子宫卵巢韧带内的血管。病例报告研究显示，当血管结扎作为治疗产后出血的二线方法时，治疗产后出血成功率中位数为92％。
然而，由于这些较少侵入性的血管技术行之有效，而且髂内动脉结扎技术也不像以往认为的那样行之有效，因为从业者对此项技术越来越不熟练（腹膜后位方法），因此目前髂内动脉结扎的使用明显减少。
子宫压缩缝合
虽然目前尚无高质量的研究为子宫压缩缝合的成功提供证据，但B-Lynch技术可能是最常见的子宫压迫技术。然而，之前也已描述了子宫压缩缝合的其他技术，例如Cho和Hayman技术。子宫压缩缝合作为临床管理无反应的子宫肌萎缩症的二线治疗的有效性约为60%-75％，但尚没有显示出该技术之间明显区别。B-lynch缝合是从子宫颈到子宫底缝合，给予宫体压力从而压迫减少出血。应使用大号缝合线（例如，1号铬缝线）以防止断裂，并且缝合线应迅速被吸收，以防止在子宫复旧后缝合线的持续作用引发肠疝的风险。医生应该熟练这种技术，并且像产妇保健产科出血组织创新联盟（the Alliance for Innovation on Maternal Health Obstetric HemorrhageBundle ）在手术和分娩过程中提供图表，这有助于医生快速参考。小范围病例研究显示，子宫压缩缝合和子宫气球填充之间，在处理产后出血疗效上具有相似效果。已经有子宫压缩缝合后的子宫坏死的报道；然而，由于病例报告和系列数量少以致确切的发病率并不明确。
子宫切除术
当更保守的治疗措施失败时，子宫切除术被认为是最终治疗方法御手洗亮太。它不仅与永久性不孕有关，而且与潜在的手术并发症有关。例如，六项小型研究显示，子宫切除术膀胱损伤发病率范围在6％至12％之间戾太子重生，输尿管损伤发病率范围在0.4％至41％之间。目前缺乏足够的研究比较子宫切除术与其他治疗方法。此外，没有足够的证据来检查子宫切除术的不同手术方法（例如，全子宫切除术与子宫次全切除术）的疗效。因此，在紧急产后子宫切除术的情况下，应该选择最快最安全的手术方法。
在分娩前未诊断的胎盘植入的临床考虑是什么？
胎盘植入是指部分或整个胎盘侵入子宫肌层，并且在第三产程期间不能与子宫壁分离，是一种危及生命的状况。胎盘植入的发病危险因素有子宫手术手术史特别是剖宫产史和前置胎盘病史。一项对超过30000例剖宫产无阴道分娩的临床多中心研究发现，胎盘植入的风险随着剖宫产次数增加而增加（女性经历第一到第六次剖宫产，每次的胎盘植入发病率分别为0.2％，0.3％，0.6％，2.1％，2.3％和6.7％）。因此，在有前置胎盘和剖腹产史的情况下，妇产科医师应高度临床怀疑胎盘植入。对于此次妊娠发生前置胎盘的患者，发生植入的风险在第一次至第五次或更多的剖宫产史患者中，发生率分别为3%、11%、40%、61%和67%。产前诊断时，应建立有组织、多学科的管理和分娩计划。准备工作包括确定分娩日期，组织有经验的团队（包括外科，麻醉科，血库，护理和新生儿重症监护病房人员）和相关资源（包括手术室和设备）。
在阴道分娩，产后出血的情况下，如果胎盘不容易分离，应强烈怀疑胎盘植入，并且不应在阴道分娩，产后出血的情况下，如果胎盘不容易分离，应强烈怀疑胎盘植入，并且不应在分娩室再进一步尝试徒手去分离胎盘水朵考资。患者应转移到手术室，如果尚未处于这种情况则需进一步评估。且应该向患者告知有可能需要子宫切除和输血。在手术室中，通过评估异常胎盘的附着程度（如，面积和深度）来确定治疗方案（例如刮宫术，楔形切除术，药物方案或子宫切除术）。如果出现持续性出血并且胎盘植入诊断明确，则应该进行子宫切除术。应该建立至少两个大口径静脉通道。血液制品（包括红细胞，新鲜冷冻血浆，血小板和冷沉淀）应备随时可用，同时告诫当地血库可能需要额外的血液制品。一旦疑似胎盘植入确诊，应通知其他专科如泌尿科，外科或介入放射科，以防需要额外的支持。
比较小范围内的植入可以考虑保守治疗；然而，在大多数情况下会出现持续性出血，需要进行经腹部子宫切除术。最近一项回顾性研究报道，保守治疗具有40%的风险与急诊子宫切除术相关，42％的妇女在这种情况下遭受重大发病。对407例病例分析发现，在下次的妊娠时，发生异常粘附的胎盘的风险大约为20％。因此，尝试保守治疗时，应为具有强烈愿望保留生育能力和明确理解这种方法的重大风险的妇女。然而可能会考虑在存在焦虑症的情况下保护子宫的尝试。然而，当出现无法控制持续性出血时，应该手术进行子宫切除术。
由子宫破裂引起的出血的处理方法是什么？
子宫破裂可发生在具有剖宫产史或其他涉及子宫壁的宫内操作或创伤的手术操作后，先天性畸形（小角子宫），亦可自发发生，特别是在异常分娩的情况中。手术修补是必要的，如果可能，可以用特殊的方法来完成子宫的重建。治疗方案取决于破裂的范围和程度，患者目前的临床状态及其对生育能力的保留愿望。前次剖宫产切口部位破裂经常采取修剪原来的切口边缘并加以缝合。除检查子宫肌层的破坏外，尚应该考虑到临近组织，如阔韧带，宫旁血管，输尿管和膀胱的损伤。不论患者多么希望保留子宫，但是在危及生命的情况下，子宫切除仍是必须的。关于使用静脉补液，子宫局部给药和输血的支持治疗将取决于患者的失血程度和血液动力学状态。
子宫内翻的处理方法是什么?
子宫内翻指宫体下降，严重时完全通过宫颈，与显著的出血和心血管功能障碍有关。在阴道分娩中的发病率为1/3700~20000，剖宫产为1/1860。在前次怀孕发生子宫内翻时，下次怀孕发生的风险将增加（1/26），但仍相对不常见。通过双合诊检查发现子宫颈处或下方的实性组织块，以及腹部触诊未触及子宫体，这表明子宫内翻。如果子宫内翻发生在胎盘尚未剥离前，在未复位子宫前则不应该去分离或剥离胎盘，这会导致额外出血。
复位子宫包括将手掌托起基底（现在处于内翻状态则位于或穿过宫颈最低处），就像拿网球样，通过指尖对周围的向上施加压力。为了恢复正常解剖，必须使子宫处于松弛状态。特布他林、硫酸镁、全麻药和硝酸甘油都可用来放松子宫，目前尚无证据证明何种药物最优。通常情况下，伴或不伴麻醉的手动复位都可能成功。在很少情况下，需要进行开腹手术。常见的用于还纳子宫体进入腹腔内的手术方式有两种。Huntington术式采用Babcock或allis钳向上牵拉子宫体。Haultain手术包括切开后方的宫颈环，允许手法复位内翻子宫，随后进行缝合。
内翻校正后，采用相应针对出血的支持性措施和治疗是必要的。一些病例报道指出，对于反复发生子宫内翻的患者，使用子宫球囊填充来预防子宫内翻发生。也有报道使用子宫压缩缝合法来预防急性复发的成功案列。
继发出血或后期出血的处理方法
大约1%的孕妇发生晚期产后出血，定义为分娩24小时后至12周内出现的大量出血。在晚期出血时，应考虑子宫收缩伴或不伴感染（可能继发于妊娠附属物残留）会导致晚期出血。超声评估可以帮助确定子宫内组织。当存在子宫压痛和低热情况时，应强烈怀疑子宫内膜炎。晚期产后出血也可能是出血性疾病如von Willebrand病的首发征兆。
针对出血病因的治疗，包括促宫缩药物和抗生素，但如果药物治疗不能控制出血，或怀疑宫内残留问针对出血病因的治疗，包括促宫缩药物和抗生素，但如果药物治疗不能控制出血，或怀疑宫内残留问题，则需要进行刮宫术。如果治疗子宫内膜炎，常选择广谱抗生素克林霉素和庆大霉素。刮宫术的优点在于去除较少组织便可迅速止血。刮宫时同时进行超声检查有助于防止子宫穿孔。在开始任何手术操作之前，应该向患者解释相应病情（可能进行子宫切除术），获得知情同意。
在产后出血期间和之后最佳输血方案是什么？
输血治疗的时机
一般根据对失血量和继续失血量评估来确定是否需要输血治疗。但是在急性产后出血情况下，血红蛋白和血细胞比容往往不能准确的反应失血程度。直到发生明显失血，孕妇的生命体征才会发生显著的变化。早期复苏和灌注不足可能导致乳酸性酸中毒，伴有多器官功能障碍的全身炎症反应综合征和凝血功能障碍。持续性出血妇女，失血量大于或等1500毫升或出现异常生命体征（心动过速和低血压）时，应准备立即进行输血。因为大量的血液流失的同时也出现凝血因子的消耗，进而出现消耗性凝血功能障碍，也就是常说DIC。这种情况的患者同时需要输送浓缩红细胞、血小板和凝血因子。
严重产科出血和输血
大量输血通常指24小时内输入大于或等于10个单位浓缩红细胞，1小时内输送4个单位浓缩红细胞且需要持续补充，或者全血置换。尽管早期产后出血大量输血的优势缺乏足够证据，但是但大量输血方案应成为治疗产后出血综合管理方案的一部分。
产科患者最佳血液制品替代治疗和输血时机的选择建议，目前主要限于专家共识性意见，创伤性文献的方案改编和少数临床报告。浓缩红细胞，新鲜或冰冻血浆，血小板和冷沉淀物按照一定比例进行补充治疗。大量输血，方案为按一定比例补充浓缩红细胞，新鲜冷冻血浆和血小板。推荐的初步输血方案为浓缩红细胞：新鲜冷冻血浆：血小板比例为1:1:1的范围内，模拟为全血替代。在最近的一项研究中，超过80％的机构报告使用红细胞：血浆比为1:1。还有一些不同的输血方案，如比例为4：4：1或6：4：1，这与血小板的单位定义有关徐靖雯 。比推荐比例更重要的是，每个机构都有一个自定的多组分治疗方案。在DIC的妇女中，也应考虑使用冷沉淀。当胎盘早剥或羊水栓塞出现纤维蛋白原低时，应尽早使用冷沉淀作为复苏的一部分。
虽然小型医院可能没有所有的血液制品，但每个产科单位应该有一个全面的产妇出血应急管理规程，包括获取浓缩红细胞流程。在紧急情况下，特殊血型以及O型Rh阴性血液也应该随时备用。医生应该熟悉其医院的各种类型血制品联合治疗的使用流程和意见。尚未表明何种特异性出血处理规程明显比另一种更有效；因此每个医院应该根据其具体资源，制定出各自独特的规程。
建立一个患者拒绝各种治疗方法数据库也很重要。例如，患者通常拒绝血液制品。这类患者的产后出血死亡率比接收血液制品患者高44~130倍。因为这些人群可以接受血液制品，所以在产前跟病人做好知情同意，若出现严重产后出血则可以快速使用。
虽然在产科输血通常挽救生命，但血液制品的使用，特别是大量输血是有风险的。大量输血时，会产生高钾血症（浓缩红细胞）和柠檬酸盐毒性(血制品储藏中的防腐剂)，并将进一步加重低钙血症。酸中毒，低钙血症和低体温这些都能使凝血功能恶化和相应发病率增加。过度使用晶体扩容导致稀释性凝血功能障碍，且可致肺水肿。其他并发症包括非溶血性发热（每1000例中出现0.8例），急性溶血反应（每1000例中出现0.19例）和急性输血反应相关肺损伤（TRALI，每1000例中出现0.1例）。输血相关感染（例如，肝炎，HIV，WestNile病毒，疟疾和Lyme病）相对罕见（小于1/100000-1000000）。
其他相关治疗
细胞回收
术中的细胞回收（也称为自体输血）已被证明在产科患者中是安全有效的。主要限制是与之相关人员和设备。在预期有明显失血情况下，例如前置胎盘和胎盘植入，可提供自体输血工具时，则可减少对同种异体输血的需要及输血量。羊水污染可通过过滤技术消除。抗D同种免疫，则需要用抗D免疫球蛋白进行适当的检测和治疗。然而，由于绝大多数产后出血事件是不可预测的，所以自体输血很少使用。
凝血酶原复合物和纤维蛋白原浓缩物
凝血酶原复合物浓缩物（PCC）是从维生素K依赖性凝血因子的人血浆衍生，是维生素K拮抗剂（如华法林）更是紧急逆转获得性凝血因子缺乏症的一线治疗药物。不同的PPCCs制剂含有不同种凝血因子如三种（因子II，IX和X）或四种（因子II，VII，IX和X）。纤维蛋白原浓缩物最先用于治疗先天性纤维蛋白原缺乏患者的急性出血事件。使用PCC和纤维蛋白原浓缩物在治疗产后出血和DIC的数据是有限。因此，他们只能在大量输血准则之后，以及参考本院会诊和该领域大出血专家共识后使用。
重组因子VII
因子VII是维生素K依赖性丝氨酸蛋白酶，在凝血中发挥关键作用。美国食品药物监管局（FDA）批准的重组因子VII仅用于治疗患有血友病A和B的患者。重组因子VII在原发性产后出血中的作用是有争议的。据报道，重组因子VII可以显著提高出血性产科患者的止血效果，但有2%-9％概率可能导致命性的血栓形成。重组因子VII的不是公认一线治疗药物，只能在大量输血准则之后，以及参考本院会诊和该领域大出血专家共识后使用，以减轻病情。
对于产后出血治疗后的产后贫血的最佳管理方式是什么?
患者出血稳定后，贫血程度常不明显，直到患者次日收到常规产后实验室检查结果，或者开始行走时出现眩晕或头晕的症状。贫血需要输浓缩红细胞（PRBC）进行治疗，还需要口服甚至静脉注射补铁。最佳治疗方法应在综合考虑患者持续失血（恶露），后续失血风险和症状后选择。常规女性输血（PRBCs）指证是Hb小于7g/dL（红细胞比容<20%），另外，无症状且血流动力学稳定的Hb小于7g/dL，应个体化衡量输血，口服或静脉补铁治疗。
这些治疗方式都为了补充红细胞质量，但速率不同。尽管常规输血（PRBCs）从2个单位开始，但是美国血液管理中心推荐，稳定患者从1个单位开始，且输完后重新评估患者是否需要继续输血。
一些小型随机对照试验研究了，在产后贫血不用输血情况下对比了静脉和口服补铁效果。其中两项研究显示，静脉补铁14天后Hb水平明显升高，总体上静脉补铁升高了2.0-3.8g/dL，而口服补铁升高了1.4-1.5g/dL，但两组间没有统计学差异。以及在两种方式分别治疗的40-42天之后，没有显示出两组在Hb水平和临床症状上上的差异。
哪些系统级干预措施有效改善产后出血的管理？
使用标准化多级评估和反应方案与产妇出血的早期干预和处理有关，然而研究尚未系统阐述其对产妇结局（包括严重死亡率和发病率）的改善。卫生研究和质量体系评估机构发布的2015年报告，尚无一致的证据在处理严重产后出血、输血、子宫切除术、ICU准入及死亡率的最优标准规程。尽管缺乏一贯的证据，但许多机构建议采取有组织、多学科的方法，以减少产后出血的发病率和死亡率，并且针对导致产妇发病率和死亡率的病因进行质量改进。因此，所有的产科设施都应该有一个规范的全院流程来管理产科出血。妇产科医生和其他产科护理人员应与其机构合作，组建特定的多学科应对团队，制定产后出血各阶段处理方案（包括护理指南和大量输血规程）。
每个产科单位在应对所有产科出血危重患者时，都应展现出有组织的、系统的和协调的处理。医院应系统性实施四个关键要素：1）准备对产妇出血做出回应；2）对所有患者采取评估和预防措施；3）多学科应对产妇出血过度；4）基于系统质量流程改进，通过报告和系统学习提高响应能力。妇女医疗保健中心患者安全委员会已经批准了一个系统（其官网提供有关详细信息）。为了确保医务人员掌握产科出血的处理规程和设备，需要其进行学习、演练和考核审查。
模拟多学科团队培训，包括与改善产科安全和结局有关的产后出血情景。出血情景培训的目的包括：鉴别处理误区，提高技能自信心和能力，掌握各项检查指标，识别和纠正系统问题，熟悉团队间协助，确保及时控制出血。虽然尚未建立一个标准化的演练，模拟和团队训练方法，但是有几种推荐的工具和技术可以纳入基于单位的改进策略。
文章来源：Obstet Gynecol. 2017 Oct;130(4):e168-e186.

全文详见：https://www.p66p.cn/34717.html

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