新辅料和新技术在结肠定位制剂中的应用-凡默谷新辅料和新技术在结肠定位制剂中的应用Advances of new excipients and technique in colon-specific preparations作者苏??

新辅料和新技术在结肠定位制剂中的应用-凡默谷
新辅料和新技术在结肠定位制剂中的应用
Advances of new excipients and technique in colon-specific preparations
作者
苏诗娜，吕竹芬，梁超峰
卢克伟，黄韵然，陈燕忠
广东省药物新剂型重点实验室
广东药科大学药学院，广州医药研究总院
广州市药物一致性评价产学研技术创新联盟
广州市控释制剂研究开发中心
广州市药物制剂新型释药技术重点实验室
摘要
口服结肠定位释药系统由于具有提高局部给药浓度、降低用药剂量、减少不良反应等优点而备受关注。
结肠定位释药系统主要分为酶降解型、pH 依赖型、时间依赖型、压力控制型以及释药机制联合应用型等，许多新辅料和新技术的发展对于制备新型精确的结肠定位制剂至关重要。
本文综述了近年来口服结肠定位释药系统中辅料和技术的最新研究进展，为从事相关研究的科研工作者提供参考与依据。
正文
口服结肠定位释药系统(oral colon-specificdrug delivery system，OCDDS)是指使用适当的方法，使药物在胃、十二指肠、空肠和回肠前端基本不释放，直接运送到患者回、盲肠部位后大部分或全部释放而发挥治疗作用的一种释药系统，具有对结肠局部环境特异性响应、设计合理以及制备工艺简单的特点。
根据结肠生理特点设计的OCDDS主要分为pH依赖型、时间依赖型、酶依赖型、压力控制型等。
在以上各类OCDDS中，其释药受多种因素的影响，如结肠疾病部位的病理学特征、活性成分的生物及物理化学性质、胃肠道的pH、药物到达结肠的时间、饮食及结肠菌群等，给OCDDS 的研究和设计工作带来了挑战。
20 世纪90 年代以来冷宫囚欢，OCDDS 的研究不断发展，在释药机制方面进展缓慢，但新颖辅料及新技术的开发和应用给OCDDS的研究和设计带来了新的突破，如何选择恰当的具有结肠定位释药作用的辅料和制备方法是目前研究的关键所在。
因此，本文综述了OCDDS中辅料和技术的最新研究进展，旨在为OCDDS的深入研究提供理论参考。
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OCDDS 中新辅料的应用
在结肠定位释药系统中，辅料占有不可替代的地位。
传统的结肠定位释药系统辅料主要有虫胶和丙烯酸树脂，近年来，不少新型辅料脱颖而出，如酶特异性材料、复合材料、联合应用型材料等。
1.酶特异性材料的应用
结肠中寄存着许多独特的细菌，可特异性产生多糖酶、糖苷酶、纤维素酶、硝基还原酶、偶氮还原酶等，用来降解某些特定的聚合物，使得药物在结肠中定位释放。
常用的酶依赖型高分子材料有多糖、植物胶及偶氮聚合物等。
其中多糖主要有瓜尔豆胶、壳聚糖、果胶和糊精等，植物胶主要有魔芋胶、瓜耳胶、刺梧桐树胶和辣木胶等。
Varshosaz 等采用挤出滚圆法制备布地奈德小丸并用果胶与Eudragit ＲS30D、Eudragit NE30D 或者Surelease 混合进行薄膜包衣，在pH 1. 2( 2 h) 、pH7. 4( 4 h) 、pH 6. 8 和大鼠盲肠内容物( 18 h) 中进行释放试验，最佳处方在硝基苯磺酸( trinitrobenzenesulfonicacid，TNBS) 诱导的溃疡性结肠炎大鼠模型中验证。
结果发现布地奈德在大鼠盲肠内容物中的释放由聚合物、果胶与聚合物比例以及包衣膜厚度决定，当果胶与Surelease 质量比为1∶ 3，包衣增重为35%时，可增加布地奈德在大鼠盲肠内容物中的释放且保证药物在pH 1. 2 和pH 7. 4 时不释放。
Bose等利用挤出-滚圆法制备5-氟尿嘧啶小丸、并将乙基纤维素和果胶以质量比8∶ 3混合后对小丸进行包衣，装入胶囊。
结果表明氟尿嘧啶包衣小丸胶囊可以增加药物在结肠处的累积浓度，减少全身不良反应，从而达到治疗结肠癌的效果。
Das 等设计了以锌离子作为交联剂，戊二醛作为硬化剂的果胶聚合物载体，以白藜芦醇作为模型药物制备结肠定位释药微粒，进行体外释放试验和以成年雄性大鼠( 250 ～ 300 g) 作为模型的体外试验，结果发现，药物进入胃后延迟4 ～ 5 h 才开始释放，表明该制剂进入结肠处在果胶酶的作用下才释药。
Huang等制备一种载有姜黄素的自微乳释药系统片剂( 图1) ，

这种以高乙氧基果胶/乳糖为栓塞的脉冲胶囊表现出了局部脉冲释放及时间滞后的特征，滞后的时间取决于高乙氧基果胶/乳糖的比例，药物在加入了果胶酶和大鼠盲肠内容物的介质中释放加快褚映红，说明该体系对结肠菌群具有特异性，该体系可应用于水不溶性药物的结肠定位释药。
Omwancha 等采用挤出滚圆法并用壳聚糖和AquacoatTM ECD 混合物进行包衣制备5-氨基水杨酸( 5-ASA) 复合微粒，模拟胃肠道环境进行体外释放试验并与加入大鼠盲肠内容物和结肠菌群的介质进行比较，结果显示，药物在含大鼠盲肠内容物和结肠菌群的介质中释放得更快，从药物在结肠处的释放行为表明，该复合微粒可以到达结肠处释放。
Mura 等采用喷雾干燥法制备了N-琥珀酰壳聚糖为载体的5-ASA 微粒，在pH 7. 4 介质下经过24 h 药物释放超过90%。
Chen 等 选择5-ASA 水杨酸为模型药物，采用乳化交联法，以水溶性壳聚糖( WSC) 作为交联剂制备氧化型海藻酸钠( OSA) 微凝胶，结果显示OSA/WSC 微凝胶可以应用于口服结肠定位释药系统，并有利于提高溃疡性结肠炎的治疗效果。
Nath 等以硝基咪唑硫嘌呤为模型药物，阎妮刺梧桐树胶为载体进行双层包衣( 壳聚糖/Eudragit RLPO 层和肠溶聚合物层) 制备渗透片，结果表明该片可以耐酸并到达结肠处通过酶降解释药。
2.复合材料的应用
复合材料是由两种及两种以上物理和化学性质不同的物质组合而成的一种多相固体材料，既保持了原组分材料的主要特点，又显示了原组分材料所没有的新性能。
复合材料分为金属基复合材料、无机非金属基复合材料和聚合物基复合材料，其中聚合物基复合材料是目前研究的主要方向。
应用于药物制剂中的复合材料有功能性接枝材料、脂质材料、甲基丙烯酸树脂材料等陈道明冷眼图。
Gao 等以具有生物相容性的交联聚乙烯醇(crosslinked polyvinyl alcohol，CPVA) 微球为基质，通过接枝聚合与分子表面印迹技术不灭狂神，采用铈盐-羟基氧化还原引发体系，在CPVA 微球表面引发接枝对苯乙烯磺酸钠( sodium-4-styrene sulfonate，SSS) ，制得功能接枝微球CPVA-g-PSSS，接着制备了载甲硝唑( metronidazole，MTZ) 接枝微球CPVA-g-PSSS，模拟胃肠道pH 环境进行体外释放试验，结果显示载药微球在模拟胃液( pH 1. 0) 中基本不释药，在模拟小肠液( pH 6. 8) 中只有小量释药夜zox夜 ，而在模拟结肠液( pH 7. 4) 中有突释现象发生，表明载药微球释药具有明显的pH 敏感性，是一种新型高效的pH 敏感-时滞双重型结肠定位释药系统。
Gan 等发现一种由Eudragit S100 和固体脂质山嵛酸甘油酯888 制备而成的脂质聚合物复合材料微球( LP-MS) 可以作为新型pH 敏感材料，通过载药羟基喜树碱( HCPT) 应用于结肠定位释药，用香豆素-6-标记LP-MS，检测肠黏膜组织中的HCPT，从而观察结肠定位的体内分布和吸收情况，该实验结果显示，体内-体外相关性良好。
许多药物能够到达结肠部位并且能够长时间维持较高水平的药物浓度; 体内生物利用度试验以传统肠溶微球作为对照评价，发现LP-MS 可以减少HCPT 的全身吸收，且LP-MS 的AUC0-24h( 2. 186 ± 0. 27) 明显低于传统肠溶微球( 6. 352 ± 0. 696) ，因此LP-MS可作为新型pH 敏感型材料。
Barba 等利用复乳化-溶剂蒸发法合成甲基-甲基丙烯酸酯-丙烯酸( MMA-AA) ，制备茶碱MMA-AA 微粒作为结肠定位释药体系，模拟胃肠道pH 环境进行体外释药试验，结果显示该体系表现出良好的抗胃酸能力，且只能在小肠或结肠处有较高pH 条件下才释药，具有pH 敏感性。
Tian 等制备了NaYF4: Yb3 + /Er3 + @ SiO2@ PMAA 纳米复合材料，以5-ASA 为模型药物进行体外试验研究，结果发现药物在pH 1. 2 的酸性环境下释放很少，在pH 7. 4 下大部分释放，说明NaYF4: Yb3 + /Er3 + @ SiO2 @ PMAA 纳米复合材料具有pH 依赖型的结肠定位性能。
3.联合应用型材料的应用
随着对口服结肠定位给药系统研究的深入，发现单一结肠定位释药系统普遍具有药物容易在上消化道提前释放、药物经消化道输送时会在回盲肠连接处停滞等缺点。
为解决单一释药机制的不足，发展酶降解型、pH 依赖型、时间依赖型、压力控制型等两种或几种材料联合应用成为结肠定位释药系统的研究热点。
3.1应用pH-菌群依赖型结肠定位释药系统的材料
结肠靶向给药技术CODESTM是将一类pH依赖型和菌群依赖型两者结合起来起到结肠靶向作用的技术。
Sharma 等研制了醋氯芬酸双相脉冲胶囊，先制备Eudragit S100 包衣的胶囊壳，采用造粒技术将药物及微晶纤维素以1∶ 1. 5 混合制备能在小肠处速释的颗粒为第一脉冲，采用直接压片法以菊糖为载体制备能在结肠处缓释的骨架片为第二脉冲，最后将颗粒和骨架片( 均含药物100 mg) 装入胶囊内( 图2) 。

结果显示服药后2 h在胃液中不释药，3 h 时药物在小肠处出现了突释， 12 h 内释药超过97%，之后药物进入结肠处在菌群作用下缓慢释放，从而达到持续释药的目的，用于治疗夜间疼痛和晨僵风湿关节炎等。
3.2应用时间-酶依赖型结肠定位释药系统的材料
Liu 等用灌注法制备非渗透性胶囊体，粉末直接压片法压制柱塞片，湿法制粒法制备含药速崩片，将速崩片与柱塞片密封于非渗透性胶囊体内制备5-ASA 结肠定位柱塞型脉冲胶囊(图3) ，
结果显示胶囊在体外呈明显的脉冲释放，释药时滞随柱塞片中高酯果胶-乳糖或羟丙甲纤维素-低酯果胶比例的增加而增加一梦到兵营，具有相同处方柱塞片的脉冲胶囊在模拟结肠释放介质中释药时滞明显缩短，当高酯果胶-乳糖质量比为4∶ 6和6∶ 4，低酯果胶-羟丙甲纤维素质量比为9. 5∶ 0. 5 和9∶ 1时，可达到结肠定位所需的4 ～ 5 h 释药时滞，因此调节柱塞片处方组成可获得具有适当释药时滞的脉冲胶囊，应用于时间-酶依赖型结肠定位释药机制中。
Santos等发现果聚糖和甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS 型( EＲ) 联合使用可以应用于时间-酶联合应用机制中。
Akhgari 等以果胶为载体杰娜小说吧，Eugragit ＲS和Eugragit ＲL 作为时间依赖型材料制备5-ASA 小丸，发现药物在胃液中不释放，由于果胶酶的作用在结肠处药物快速释放，能够较好地应用于时间-酶联合应用型结肠定位释药系统。
3.3应用pH-时间依赖型结肠定位释药系统的材料
Naeem 等采用水包油乳液法，红花绿叶以EudragitFS 30D 为pH 依赖型材料，Eudragit RS100 为时滞型材料，制备了布地奈德纳米粒，体外释放结果发现药物在酸性环境下基本不释放而在结肠处能够稳定释放，用葡聚糖硫酸钠( dextran sulfate sodium，DSS) 诱导的结肠炎小鼠模型研究药物的体内情况发现pH-时间依赖型纳米粒治疗组的小鼠体质量和结肠长度增加，疾病活动指数、结肠重量/长度之比、组织损伤和炎症细胞浸润减少，说明联合应用pH-时间依赖型的纳米粒可以作为更有效的结肠定位释药系统用于治疗结肠炎。
除此之外，Kovacic 等通过pH 敏感材料进行包衣的方法实现pH 依赖型结肠靶向给药制剂，为了达到比较严格的结肠定位释药要求，制备“酸碱双重调控模式”的pH 依赖型结肠定位释药系统，由于该释药系统简单易操作、成本低，逐渐成为更有效的结肠定位技术之一。
笔者所在的广州市控释制剂中心曾对美沙拉嗪结肠定位制剂做过相关研究，制备了含显影剂的美沙拉嗪速释片芯，并在外层包Eudragit S 衣膜，该片剂经志愿者口服后以X 线拍照，结果发现该片剂在结肠部位崩散，为pH 依赖型结肠定位制剂零班编年史。
之后本中心仿制研发美沙拉嗪肠溶片Salofalk，其片芯中含有强碱性的Na2CO3，内层采用酸溶性材料Eudragit E 包适当厚度的隔离层，外层采用Eudragit L 包肠溶层，该片剂能完整通过胃部，到达小肠后肠溶衣开始缓慢溶解，之后暴露的酸溶性隔离层由于此时外部、内部环境均为碱性而不会马上溶解，因此片剂表现出一定的时滞和缓释效果，该制剂为pH-时控型结肠定位美沙拉嗪制剂，应用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病。
采用多机制联合应用实现了药物的智能结肠感应释药，是当前美沙拉嗪制剂的重大突破，具有很好的应用前景。
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OCDDS 中新技术的应用
1.纳米技术
Xu 等构建载布地奈德核壳纳米纤维的递药系统，以丙烯酸树脂Eudragit S100 为壳层材料，乙基纤维素( EC) 为核层材料，布地奈德载于核层，采用同轴电纺技术制备核壳纳米纤维马佐里尼，结果显示当Eudragit S100 浓度为20%，EC 浓度为6%时，纤维呈表面光滑的圆柱形，形成了较完美的核壳结构;药物包封率为( 90. 48 ± 4. 61) %( n = 9) ; 布地奈德在胃液pH 环境中不释放，在小肠pH 环境中释放较少( 不超过10%) ，在结肠pH 环境中2 h 内释放达76. 55%。
因此认为载布地奈德的核壳纳米纤维作为布地奈德的口服结肠定位给药系统具有可行性。
Zhou 等借用叶酸-壳聚糖偶合物( FA-CS)对多壁碳纳米管进行非共价修饰制备碳纳米管基靶向载药体系，利用伊立替康为药物模型彭文乐，将其引入功能化修饰后的碳纳米管表面，制备出一种具有缓释和靶向性能的药物运载体系，再利用肠溶包衣材料丙烯酸树脂S-100 对碳纳米管基药物载体材料进行微包覆，制备具有肠溶释放性的碳纳米管基载药微球。
该碳纳米管基体系具有较高的药物加载效率，而且伊立替康的释放没有突释现象; 细胞实验证明该载药体系的生物毒性比单独使用伊立替康更能有效地杀死肿瘤细胞。
通过体外释放实验研究该微球的释放性能，结果显示载药的碳纳米管微球在酸性介质中仍以微球形式存在，药物释放率接近于0，当pH 大于7 以后( pH 7. 4) ，该微球表面的肠溶材料逐渐溶解，药物也开始释放。
因此，Eudragit S100 包覆的碳纳米管基药物载体能够保护药物免于在酸性介质中释放，其有望成为新型的碳纳米管基靶向给药体系用于治疗结肠癌。
目前治疗结肠癌的首选方法是口服化疗，但其存在一定的挑战性，如胃肠道中的不稳定性、生物利用度低、肿瘤靶向性差以及严重的不良反应等。
有研究者研发了口服氧化还原纳米粒( RNPO) ，RNPO 可以在发炎的结肠处积累并清除过度产生的活性氧( ROS) 裘慕远，通过DSS 诱导的结肠炎小鼠模型进行体内试验发现RNPO 可以清除ROS 并抑制炎症，降低不良反应，该制剂作为一种新的治疗UC疾病的方法，具有良好的前景。
Vong 等以结肠癌小鼠作为动物模型，组合RNPO 和多柔比星进行治疗研究，发现多柔比星的心脏毒性作用是通过在心肌细胞中产生ROS 介导的，组合RNPO 进行治疗可以有效清除ROS，降低心脏毒性，从而有效治疗结肠癌。
此外，Kshirsagar 等利用沉淀法制备了氢化泼尼松纳米胶囊( PD-NC) ，体外试验通过改变pH的方法显示药物在4. 5 h 之后才释放，与药物到达结肠部位的时间一致; 体内大鼠试验显示药物在3 h之后释放，与药物到达大鼠结肠的时间一致。
2.微型海绵技术
微海绵( microsponges仙界生存手册 ，MS) 是近年来提出的一个用于控释给药的新型给药系统，是一种多孔聚合物微球，表面有很多孔状结构，内部由很多的空隙组成，粒径大小在5 ～ 300 μm，多数用于局部给药，也可用作口服给药。
微海绵的流动性好、可压性强，易于压片，其多孔性使药物在结肠内快速释放。
Jain 等用类乳剂溶媒扩散法制备扑热息痛微海绵片，外相是由水和乳化剂( PVA) 组成的水相，内相是溶有药物和聚合物( Eudragit S100 和枸橼酸三乙酯) 的有机相，再用果胶和HPMC 包衣制备成结肠定位释药制剂，在pH 1. 2( 1 h) 、pH 4. 5( 2 h) 、pH 6. 8( 2 h) 、pH 7. 5( 1 h) 和pH 7. 5 介质中加入果胶酶制剂( Pectinex Ultra SP-L) 条件下，体外溶出试验显示前6 h 没有药物释放，在果胶酶的影响下，第7 小时才开始释药。
Orlu 等采用类乳剂溶媒扩散法制备了结肠用药氟比洛芬( flurbiprofen，FLB) 和聚合物( Eudragit RS100) 微型海绵，采用包埋法将FLB包进Microsponge 5640 系统中，通过果胶-HPMC( 80∶ 20) 包衣制备结肠定位制剂( 图4) 。
在模拟胃液( pH 1. 0 ) 和模拟肠液( pH 6. 8 ) 中测定了FLB 微海绵片的释放曲线，结果显示pH 1. 0 时微海绵片在2 h 内的释药量仅为4% ，当pH 增加至6. 8 时药物开始快速释放，即口服后第8 小时药物开始释放，说明制备成微海绵片后延长了药物的半衰期，从而减少用药次数李照雄，提高药效。
Jain采用类乳剂溶媒扩散法制备了双环胺和聚合物( Eudragit S100 ) 微海绵片用果胶和HPMC 进行包衣。
其释药性能研究发现，药物在前6 h 内没有释放，正好与药物到达结肠的时间相一致强娶凤池吟，在第7 小时时由于结肠部位的酶的影响，药物迅速释放并运送至结肠前端，在结肠部位发挥抗菌作用，治疗过敏性综合征，药物作用时间长达14 h。
结果显示制备成微海绵制剂可以实现药物靶部位的富集，延长药物作用时间，降低不良反应，提高药效。
Srivastava 等用类乳剂溶媒扩散法制备了美洛昔康( meloxicam，MLX) 微海绵果胶钙骨架片，选择家兔进行药代动力学试验，结果显示用药7 h后才能在血浆中检测到药物存在(tmax = 30 h白中杰，Fr =61. 047%) ，表明该体系能定位于结肠处并稳定存在万宝卡盟。
3.前体药物技术
将药物与能被结肠糖苷酶或其他菌酶降解的材料通过化合键合成前体药物，当其进入结肠时受结肠内酶的作用，其自身耦合键可以在结肠中降解，进而发挥疗效。
Lee 等制备了N-琥珀门冬-1-基塞来昔布( N-succinylaspart-1-yl celecoxib，SA1C) ，并发现SA1C 可作为塞来昔布的前体药物应用于结肠定位释药中。
Lee 等设计了葡聚糖-氟灭酸酯作为氟灭酸的前体药物，可以作为抗炎性药物并应用于时间疗法中。
Kim 等合成硫酸盐-甲硝哒唑共轭物( MTZS) 作为前体药物，MTZS在上消化道可稳定存在，口服后在全身吸收很少，在盲肠部可引发抗菌活性，通过菌群中的硝基还原酶分解并释放出MTZ，可定位于结肠处治疗如阿米巴病等原虫感染性疾病。
Sharma 等通过合成聚磷腈-抗肿瘤药物( 甲氨蝶呤和吉西他滨) 共轭物，结果表明共轭物在pH 1. 2 的酸中稳定，而且能定位于结肠部位处减少不良反应。
Juan 等设计了偶氮还原酶激活的类固醇前体药物( OPN501)可将泼尼松龙传递到结肠处，从而达到治疗炎性肠病的目的。
4.生物黏附技术
Xu 等以5-氨基水杨酸为模型药物，以卡波姆940( Carbomer 940，CP 940) 和HPC 为黏附性材料，通过挤出滚圆工艺制备载药丸芯，将制备好的黏附性丸芯采用流化床包衣，乙基纤维素作为缓释防水内层，Eugragit S100 作为pH 敏感外层，在不同pH 释放介质中对其进行溶出研究，结果表明，丸芯最大载药量为70%，使用微晶纤维素PH 301 作为赋形剂，CP 940 与HPC 质量比为1∶ 1时，黏附效果最佳; EC 增重为16% ～ 20%，Eugragit S100 增重为28%时，在pH 1. 0 盐酸溶液中2 h 不释药，有良好的耐酸性，在pH 6. 0 磷酸盐缓冲液中5 h 释放度小于10%，而在pH 7. 4 结肠液中迅速释放药物和发挥黏附作用，实验结果表明5-氨基水杨酸结肠定位黏附微丸是一种良好的结肠定位黏附给药系统。
Gionchetti 等评价了基于铋的Carbomer灌肠制剂在治疗耐药性慢性结肠炎中的疗效和安全性，临床研究表明该制剂在治疗和缓解隐窝炎中具有疗效。
Karn 等以阿替洛尔为模型药物，采用改性乙醇注射法制备脂质体，并分别用壳聚糖、Carbopol 974P、Eudragit L100 和Eudragit S100 等生物黏附性材料进行包衣，通过体外生物黏附性试验评价不同聚合物的生物黏附性能，结果发现EudragitS100 包衣脂质体的生物黏附性能最好保罗蒂贝茨，并可减少包埋药物被黏膜清除，延长了药物在结肠处的滞留时间。
5.电喷雾技术
Tsai 等将透明质酸-顺铂共聚物纳米粒( HCNPs) ，加入果胶/海藻酸盐微丸( PAMs) 溶液中，采用电喷雾法和聚电解质多层膜包衣技术制备Eudragit S100 包衣的HCNP-PAMs 微丸， 24 h 药物释放结果显示在pH 1. 2 介质下2 h 药物释放不超过10%，pH 4. 5 介质下2 h 药物释放不超过30%，在pH 7. 4 中药物释放增加至75. 6%，说明EudragitS100 包衣的HCNP-PAMs 微丸可以保证HCNPs在胃酸环境下不释药而在结肠液环境下缓慢释药，有望应用于结肠定位释药系统。
6.微孔渗透技术
Bathool 等以醋酸纤维素作为半透性膜材，以柠檬酸三乙酯作为增塑剂，以月桂醇硫酸酯钠( SLS) 作为致孔剂，采用湿法制粒方法制备了盐酸地尔硫微孔渗透片，再用Eudragit S100 包衣。
Chaudhary 等采用上述相同的方法制备盐酸双环维林和双氯芬酸钾双层微孔渗透片，致孔剂换为能被结肠菌群分泌的糖苷酶特异性生物降解的果胶。
两者制得的微孔型半透膜的成膜效果和水通透性均良好，其在体释药孔道只能在结肠释放介质中形成，表现出显著的结肠靶向性特点，在胃肠环境中的释药动力学过程符合Korsmeyer-Peppas 模型，达到了结肠定向和药物控释的目的。
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小结与展望
结肠定位释药系统具有很大的应用前景和临床意义，这主要基于口服结肠定位释药系统的独特优势:
①OCDDS 可以避开胃酸和胰腺酶等的破坏，直接将药物输送至结肠病灶部位定位释放金龙盘玉兔，增加局部药物浓度，用于治疗结肠相关疾病，降低对胃肠道的刺激及全身性作用，减少给药剂量和服药次数，提高病人的依从性;
②OCDDS 可以通过药物定位于结肠处缓慢释放，用于治疗时辰节律性疾病;
③由于结肠部位具有pH 条件相对温和，蛋白水解酶数量少、活力低，结肠壁对大分子的屏障作用小等特点，OCDDS 为蛋白质和多肽类药物的口服后吸收提供了一个有利于产生全身治疗作用的吸收窗，提高该类药物口服给药的生物利用度。
然而任柏儒，OCDDS 仍存在不少问题，如pH 依赖型受个体差异及病理条件影响大，极易在小肠过早释药; 时间依赖型受进食方式和胃肠蠕动等影响，难以预测到达结肠的准确时间，且结肠水分较少而时控材料的低渗性及膨胀性受水分影响较大太木人道，易出现释药时滞不均、药物突释等问题; 菌群触发型可能由于非活性载体的引入而导致不良反应，使得病人服药依从性低。
总的来说，口服结肠定位制剂仍存在较多的设计壁垒和挑战。
随着结肠定位释药系统在技术和辅料研究等方面的发展，近年来不断涌现出新材料和新技术，使得结肠定位释药系统有了多方面的突破，改善了结肠疾病的治疗现状。
一些新技术和新材料的应用在一定程度上弥补了OCDDS 传统制剂存在的不足，提高了结肠定位释药系统的稳定性和可靠性。
因此，研究者可以通过设计多机制联合应用型释药系统、采用新型材料作为药物辅料、研究制剂新方法等手段来促使结肠定位释药系统的发展，推动更多结肠定位给药系统应用于临床。
另外，随着生物技术与基因工程的发展，多肽、蛋白、疫苗类药物比重在不断地增加，这类药物容易受上消化道中胃酸与胰腺酶作用而破坏，而结肠液中胰腺酶与多肽蛋白酶很少，通过结肠定位给药可以提高这类药物的生物利用度，因此研究开发如胰岛素口服疫苗、避孕多肽药物、干扰素、白细胞介素、镇痛多肽类药物等具有很大的应用前景和市场需求。
说明
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http://pan.baidu.com/s/1gfpaZAz
来源：中国药科大学学报Journal of China Pharmaceutical University 2017，48( 2) : 242 － 250
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